科技猎100年仅6款产品获批，疫苗竞争背后的“佐剂”江湖
100年仅6款产品获批，疫苗竞争背后的“佐剂”江湖
氨基观察
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疫苗竞争之“隐秘的角落”。
图片来源@视觉中国
文 | 氨基观察，作者 | 方涛之
说起疫苗，几乎大家都能说上两句，但提到疫苗中的佐剂，了解的人就寥寥无几了。
这也不奇怪，与疫苗相比，佐剂的发展几乎属于“原始森林”。从1920年至今，美国FDA的批准的佐剂仅有6款。至于国内，大部分疫苗企业还不具备新型佐剂研发、生产能力。
获批产品屈指可数，并非佐剂不重要。恰恰相反，在部分技术路线的疫苗里，它不可或缺。佐剂的存在，可以让传统路线的减毒活疫苗失去市场；但因为它的加入，又可以让灭活疫苗起死回生。佐剂，就是这么神奇。
只不过，因为佐剂研发、产业化难度太大，导致鲜有新产品面世。
随着新冠疫苗的爆火，这个曾经的无名英雄也开始被更多人熟知；佐剂的重要性，也被提升到了前所未有高度。
如今的疫苗行业变得前所未有的热闹，一场关于佐剂的“拓荒”较量，也正在喧嚣之下，硝烟渐起。
无名英雄，却能逆天改命
从名字来看，佐剂好像只是疫苗中的配角。但实际上，并非如此
除了减毒活疫苗、全菌体疫苗因为本身成分具有佐剂性质不需要佐剂之外，重组蛋白疫苗等第二代疫苗，大部分离不开佐剂。
那么，佐剂究竟有什么魔力呢？
如果把疫苗比作是一颗子弹，那么抗原就是子弹的弹头，佐剂则是子弹中的火药，负责助推子弹射出，击穿天然免疫的屏障。
从功能上来看，佐剂大致可分为三类。
第一类，是配合疫苗递送的佐剂，将必要量的疫苗抗原和免疫刺激剂，呈递给免疫系统以诱导免疫。比如铝佐剂、MF59、AS03等佐剂。
第二类，是刺激免疫应答的佐剂。此类产品含有免疫刺激剂或增强剂，利用受体介导的信号通路来调节免疫反应，增强抗原的免疫原性。比如单磷酸脂质A( MPL)、QS21、CpG1018等。
其中，CpG 1018佐剂是一种TLR9激动剂，既能够刺激B细，促进体液免疫；同时也能刺激树突状细胞活化，进而刺激特异性T细胞、产生记忆细胞，战斗力显著强于传统铝佐剂。
第三类，是由前两类佐剂组合而成的复合佐剂。如葛兰素史克的AS04和AS01佐剂。
AS04由铝佐剂和MPL两种成分所构成，其中MPL会吸附在铝剂上，激活TLR4反应。葛兰素史克的二价HPV疫苗Cervarix，用的就是这种佐剂。
你可能不知道，一款优秀的佐剂，能够直接改变一款疫苗、甚至一家公司的命运。
对此，葛兰素史克有足够的话语权。其AS01佐剂，让重组蛋白带状疱疹疫苗Shingrix变身为行业天花板，将默沙东的减毒活疫苗斩于马下；如今RSV疫苗也迎来积极进展，有望攻克六十年研发黑洞。
Novavax的Matrix-M新型佐剂，则是青出于蓝而胜于蓝。其不仅让重组蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373在免疫原性方面不逊色于mRNA疫苗；还让流感疫苗在3期头对头天花板Flubok（Sanofi）中，表现出积极的结果。
传统技术路线的疫苗，也因为佐剂的出现而焕发新生。
Valneva公司的灭活疫苗VLA2001，在添加铝佐剂、CpG 1018混合组成的佐剂之后，对多个变种毒株均有效，并且在免疫原性方面吊打新兴技术路线腺病毒载体疫苗。
其三期临床头对头阿斯利康腺病毒载体疫苗AZD1222，最终数据显示，在同等条件下，VLA2001中和抗体滴度为862，是AZD1222的1.39倍。
正是凭借出色的性能，VLA2001成为首款在欧洲获批的灭活疫苗，为传统技术路线扳回一局。
当然，佐剂的作用不仅限于此。通过使用佐剂还能够减少疫苗的接种次数，便于小剂量抗原的使用，改善疫苗反应能力等。总而言之，佐剂虽然默默无闻，但它的作用无可替代。
只不过，由于研发难度高等种种原因，在相当长的一段时间内，佐剂都属于无人踏足的“荒地”。
100年仅6款获批，佐剂研发难在哪？
在疫苗行业，人们的观念普遍比较保守，如果不是新冠疫苗的助推，新疫苗技术和新佐剂的问世来得也不会这么快。
毕竟，在此前的几十年时间里，运用最为广泛的佐剂是1920年发现的铝佐剂。尽管经过了很长时间的验证，但传统的铝佐剂也并非完美无缺，其诱导的免疫反应还不够强。
我们都知道，疫苗的抗原应答可以分为Th1和Th2两种，Th1型应答主要导致细胞介导的免疫反应，Th2型应答是能够诱导中和抗体反应的体液免疫。
传统的铝佐剂只能诱导Th2型应答，但仅这一种类型的免疫应答，为疫苗提供的保护效率并不算高。所以诱导Th1型免疫应答的佐剂也是新佐剂的研究方向。
20世纪90年代开始，随着人们对免疫系统的了解加深，其它类型的疫苗佐剂也相继问世。但与疫苗相比，上市的佐剂数量仍少得可怜。
截至目前，近百年时间里FDA批准上市的新型佐剂也仅有六款，分别为MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018，以及新冠紧急使用的Matrix-M佐剂。
这又是为什么呢？
首先，是安全性问题。
佐剂是配合疫苗注射到人体内的物质，安全自然是首要的要求。但难也就难在，一款安全又有效的物质，难以寻找。
而在过去，主要依靠个人研发经验设计不同的佐剂配方，无形中加大了难度。
现阶段，新一代的佐剂基本上是站在第一代佐剂的肩膀上改进而来。即便如此，开发依然难度依然很大。
其次，是佐剂的作用机制非常复杂。
一直以来，佐剂研究被称作是疫苗行业的“dirty little secrets”，这主要是因为人们对佐剂的作用机制了解较少。
截至目前，很多佐剂的作用机制，研究人员尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激复合物的机理始终是一知半解。
这也导致，之前佐剂的开发只能遵循“经验科学”，俗称“三分实力，七分运气”。直到近年来，现代免疫学的发展，尤其是对固有免疫知识的积累，才在一定程度上加速了疫苗佐剂的开发。
最后，是工艺放大的挑战。
这些佐剂配方中，通常具有难以表征和标准化的天然衍生成分，例如水包油乳液中的角鲨烯油（来自鲨鱼肝）。这导致了两个问题，一是工艺稳定放大较难，二是原材料来之不易。
可不要小看这个问题。有技术是第一步，还要有本事把技术从实验室带到产业。由于佐剂的工艺放大和原材料供应问题，Novavax就曾一再推迟其新冠疫苗申请上市的日期。
正是这些一个接一个的难题，限制了新型佐剂的研发进展，导致其成为疫苗行业的稀缺物种。
国产佐剂“拓荒”，中国疫苗崛起
虽然近百年间仅有六款佐剂被FDA批准上市，但每一款新佐剂上市的背后，都带来了疫苗的更迭。
葛兰素史克更是凭借AS佐剂系统，成为了佐剂系统当之无愧的“扛把子”。这也将是国内企业的机会。
新冠疫情爆发后，国内疫苗供应链被催化强大，佐剂也不再是无名英雄，新型佐剂开发和应用持续加速。国内已有不少玩家开始布局佐剂的研发，试图攻破这一被卡脖子的领域。
比如瑞科生物，目前瑞科生物对标葛兰素史克的AS01、AS03、AS04分别研发了三款新型佐剂。目前瑞科生物运用这三种新佐剂，分别开展了针对带状疱疹疫苗、新冠疫苗、HPV疫苗的研发。
其中，运用新佐剂的新冠疫苗ReCOV已经展现出初步潜力，在人体试验中ReCOV可诱导与mRNA相似或更高水平的中和抗体。
还有依生生物，着手研发了皮卡佐剂。皮卡佐剂是一种靶向TLR3、RIG-I、MDA5受体的佐剂。能够通过激活先天免疫产生共刺激因子CD40、CD80、CD86，促进抗原呈递细胞的提呈、活化T淋巴细胞，最终同时促进特异性的细胞免疫和体液免疫应答，以获得更强的免疫反应。
目前，依生生物开展的皮卡狂犬疫苗、皮卡HBV疫苗已处于临床阶段。在临床中，皮卡狂犬疫苗展示出的免疫能力要强于目前使用的狂犬疫苗。
迈科康生物则同时具备了纳米乳佐剂技术平台，以及复合佐剂技术平台。目前，其自主研发的复合新型佐剂MA105佐剂系统，已被用于重组带状疱疹疫苗的研发。
除此之外，还有华诺泰自主研发的HA103（QS-21）佐剂、华普生物的CpG佐剂、上海泽润的铝/CpG佐剂、智飞生物的CpG佐剂和复合佐剂等，以及沃森生物、三叶草生物等相继成为佐剂拓荒者。
我们的佐剂产业不再是一片荒漠，这些拓荒者正在迎来属于它们的黄金时代，也正支撑起国产疫苗行业的“黄金十年”。
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