2016年拉斯克特别贡献奖得主Bruce Albert：从蛋白质机器到美国科学院掌门

　　拉斯克医学研究奖是生物医学领域仅次于诺贝尔奖的一项大奖，旨在表彰医学领域作出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员，被称为“诺奖风向标”。今年拉斯克奖的特殊贡献奖颁给了加州大学旧金山分校的 Bruce M. Alberts，以表彰其在 DNA 复制和蛋白质生化研究方面的卓越发现。

　　 撰文 *Peter Walter, Keith R. Yamamoto

　　 翻译 贾小方、李娟

　　 校对 李娟

　　 美国国家科学院（NAS）是由 Abraham Lincoln 发起的机构，旨在为政府提供科学事务相关的建议，2005年之前已有19位卓越的领导者。2005年，Bruce Albert 在美国国家科学院两届院长的任期届满， 他 的肖像画也得以揭幕。 画中的 Bruce Albert 佩戴着绘满笑脸符号的领带，热情亲切地微笑着。正所谓一图胜千言，可以看出这幅肖像画恰好暗示了 Bruce 实现科学院使命的管理策略――轻松自在，这一点也许会让人忽视他12年任期内付出的艰辛以及取得的卓绝成就。

　　 Bruce 的职业生涯对美国国家科学政策和教育有着重大的影响，他因此赢得了美国科学界的最高荣誉――2016年拉斯克·科什兰医学特别贡献奖。具体来说，他因“在DNA复制和蛋白质生物化学领域做出了重要的基础性发现；富有远见地带领国内和国际科学组织改善人们的生活；并充满热情地推动科学和数学教育改革”而获此殊荣。在这之前，奥巴马总统2014年授予 Bruce 美国国家科学奖章，似乎预示了今年拉斯克评委们的决定。

　　 目前，Bruce 在加州大学旧金山分校生物化学和生物物理系担任科学与教育主席。多年前，还是哈佛大学新生的 Bruce 读到了 John Moore 1957年的教科书《动物学原理》。这本书描述生物学概念的方式很特别，与当时需要背诵记忆知识点（比如背诵物种或者身体部位的专有名词、详细的代谢通路等）的科学教学套路显然不同，它的思路广阔，充满智慧，似乎赋予了科学以生命。受此启发，Bruce 在他的博士研究课题中，选用了非常有开创性的模型来研究 DNA 复制的启动机制，但是此模型过于狭窄，他没能拿到预期证据，答辩委员会因此拒绝授予他博士学位，这使他清醒地认识到不足，并推迟了在日内瓦大学的博士后研究。

　　 Bruce 从失败中认识到一点：生物学是一门复杂的学科。 因此，一切特定的模型――无论乍看起来多么吸引人――都可能有误。 于是他在博士后研究期间改善了研究策略：有 意识 地 开拓 能推动知识前进的研究方法，而不依赖于 任何特定的模型 。虽然 Bruce 仍专注于DNA复制机制的研究，但这次他没有去追求新奇的思想，而是开发了一种常规的技术。他选中了 DNA－ 纤维素用做亲和层析基质的捕获剂， 这 是第一种有此用途的生物分子， 用于筛选鉴定可能参与 DNA 复制的 DNA 结合蛋白。在普林斯顿做助理教授期间，他通过使用有复制缺陷的 T4 噬菌体突变体感染大肠杆菌，大量表达生产筛选出的 DNA 结合蛋白，并开发出了一种体外互补实验技术，把蛋白质纯化后，验证其在 DNA 复制过程中的重要性，以揭示它们的功能。

　　 带着颇有前瞻性的研究计划，Bruce 开始了他在普林斯顿的独立研究生涯。本文作者之一（ K. R. Yamamoto） 曾在他的实验室做暑期轮转学习，后来有幸成为了他培养的第二个研究生。Bruce 对学生的指导既严谨又宽容，他充满活力的教育态度收效极佳。曾有一位一年级轮转的学生，改善了 Bruce 发明的收集噬菌体的方法，Bruce 因此安排他参加了著名的冷泉港噬菌体会议并做了会议报告。后来这位学生表示对真核细胞转录很感兴趣，Bruce 没有强求他继续做噬菌体研究，转而支持他并亲自参与了这个课题。这位学生在研究生四年级时找到了 George McGovern 的 总统竞选活动的全职工作，Bruce 帮他跟学校请假，等他回来后又帮他完成了研究生阶段的学习并发表了唯一作者的研究论文。

　　 Bruce 打造了一个充满正能量的研究环境，既保持高标准高要求，又充满乐趣和挑战。而且，Bruce 并没有把全部的时间都用于科研，他还创办了一个高中生的“兴趣日”项目，鼓励高中生们到普林斯顿亲自动手实践科学， 与概念为主的课堂学习相结合，使大家渐渐认识到有效的科学教育既能培养高知人才，也能孕育社会影响力。

　　 在普林斯顿和加州大学旧金山分校工作的这些年，Bruce 在方法学和实验上的贡献以及充满智慧的见解，加深了我们对 DNA 复制的认识和思考：包括 DNA 复制起始、延伸合成及其保真性等内容。T4 gp32 蛋白就是他分离得到的，他明确了该蛋白能在 DNA 复制过程中选择性地协同结合单链 DNA，并能在 DNA 聚合酶到达之前解开 DNA 双螺旋。在此之后，Bruce 又利用他的体外互补实验体系分离鉴定了6个蛋白因子。经过不懈的努力，他的实验室利用这些纯化的蛋白重建了DNA 复制过程，证明了它们是 DNA 复制所必需的。

　　 最重要的是，基于可靠的实验证据，Bruce 发现这些参与 DNA 复制的蛋白能形成功能复合物，提示在 DNA 先导链和后随链上发挥作用的聚合酶，以及其它相关酶和结构组分之间可能存在相互作用，形成超分子的“蛋白质机器” 来驱动复制。

　　 基于此，Bruce 证实了这种多组分蛋白质机器能自己组装成高级结构复合体，这正是 T4 噬菌体中同时进行的 DNA 复制和重组修复过程所需要的。这些发现促使他提出了新的概念：细胞可以被看作是一些大分子机器的集合体。根据工程学原理组装起来的各个大分子机器能够相互作用，发挥功能，也相应地受到进化的制约。这些分子机器参与执行细胞内的每项重大活动，特定的蛋白因子通过瞬时互作来驱动特定活动的（比如 DNA 复制的起始或延伸）发生。而不同分子机器之间的相互作用，又能将不同的胞内活动联系起来。Bruce 的这些发现在概念、教育方式和实验方法学等多个层面改变了人们对细胞和分子生物学的认识。今天，蛋白质机器这一概念――由稳定的动态组分构成的能协同执行复杂细胞活动的复合体――已被广为接受，指导着多个研究领域的实验设计和研究推论。

　　 凭借丰沃的科学智慧、一流的研究成果，凭借对基础科学教育的辛勤耕耘，以及对科教政策和实践的深刻洞见， 二十多年来，Bruce 斡旋于科研、教育及行政事务之间，平衡三者，游刃有余。

　　 在获得普林斯顿教职仅仅7年之后，Bruce 就接任了生物化学科学代理主席， 由此开始展现他的平衡技巧 。后来他搬到了加州大学旧金山分校，担任生化与生物物理系副主席。 在这里，他的贡献催生了世界上最著名的生物研究机构之一 。

　　 1985年，Bruce 被任命为系主席。那时他正开发一项新的实验技术，用于研究细胞骨架在动物早期发育中的作用。这次他选择了黑腹果蝇作为新的实验体系，这种模式生物有着深厚的遗传学研究基础，其细胞学和生物学特征的描述也着实经典。那几年，Bruce 研发并改善了一项新的技术，获取并分析肌动蛋白结合蛋白和中心体，旨在研究早期发育中高度动态变化的细胞质和细胞核的功能组分及其相互作用。

　　 1993年，Bruce 被选举为美国国家科学院主席，不得 已 中止了这项激动人心的新课题。在搬到华盛顿特区后，他不得不关闭了实验室。作为美国国家科学院主席和国家研究委员会（NRC）主席，他的视野放眼全局，他追求的职业目标同时 也反映了他的个性 ：

　　 “科学知识能够得到最大程度的普及；诚信、宽容、尊重证据的科学价值观得以最佳体现；无论来源和背景，所有思想和观点都能传播和激撞。” ――这就是他梦想中的国家和世界应有的景象。

　　 任职期间， Bruce 致力于解决关键的问题 ，包括很多看起来充满挑战或者不可能完成的任务，他都花费了大量精力和领导力去完成并取得了成果。他制定了美国第一个国家科学教育标准，并且帮助教师和学校实践完成；他通过启动著名的 Christine Mirzayan 科技研究生奖学金项目，把年轻的科学家们带到科学政策制定的舞台，并监督出版了将近200项教育方面的国家研究委员会报告；作为美国国家科学院主席，他出版了名为《超越发现之上：从基础研究到人类福祉的途径》的20项系列研究，并在华盛顿建立了 Marian Koshland 科学博物馆，帮助公众更好的理解基础科学研究对社会的贡献。简单来讲，作为美国国家科学院的“教育主席”，他影响了整个世界。

　　 作为全球科学和教育大使，Bruce 周游世界，与亚洲、非洲、中东、南美和世界其它地方的政府和科学院建立了持久互信的关系。他协助启动了两个正式的组织：把不同的科学学会联系起来的“跨科学院小组”，同时也帮助建立新的科学学会；“跨科学院委员会”， 旨在动员全球的科学家和工程师为联合国、世界银行和其他国际组织提供建议，Bruce 担任了其第一个十年的联合主席 。

　　 之后，Bruce 响应奥巴马总统的号召，担任了两年的美国国务院印度尼西亚和巴基斯坦科学特使，帮助下一代的科学领导者跨学科、跨国家和宗教地建立协作关系。几乎同时，他担任了近5年的《科学》杂志的主编，该职位带来的威信 为他 提供了变革 NIH 科研政策的机会， 并在各个层面改善了科学教育现状 。他极力提倡科学研究需由研究者发起、始于好奇心的驱动，反对以狭窄的临床转化为目标的研究 ―― 如果大规模开展这种研究，只会削弱那些有广泛影响力的开创性典范研究。

　　 这些带有时代特征的见解对当下的科学界如此重要，同时也像一面镜子反映了多年的职业经验带给 Bruce 的个人体悟： 科研的价值在于增加普众常识，而不仅是停留在验证某个单一的假设。 很早之前，Bruce 就已经敏锐地意识到，由私人经营的“小面包店式”的实验室和“大型面包工厂”式的实验室，其产出的价值是平等的。也就是说，应该鼓励小型创新实验室的发展，而不是花大力气去鼓吹大型研究团队的价值。

　　 一直以来，Bruce 执著地投身于基础科学研究。目前，他仍在领导处理美国科学研究和学术培训的经费危机。 Bruce提出因为资金管理制度方面的缺陷，美国的生物医学研究存在士气危机，这 与 Marc Kirschner,、Shirley Tilghman 以及 Harold Varmus 的见解一致。 出于对年轻科学家的关心，Bruce 提出并领导了“拯救生物医学研究”项目（ http://rescuingbiomedicalresearch.org/ ） ，旨在找到并解决那些阻碍生物医学研究的障碍，思考在基础设施方面国家该如何支持生物医学研究发展。

　　 Bruce 的整个职业生涯都在推广这样一种管理理念： 社会进步依靠科学研究和科学教育，以证据为基础做出决策判断的公民能创建更强大更公正的社会，并得以抗衡某些以非理性方式管理当今世界事务的制度。

　　 在基础教育方面，Bruce 认为每个孩子都是天生的科学家，他们渴望了解周围的世界，每位学龄前儿童的父母都不可避免地经历孩子们不断提问“为什么”的阶段。针对孩童们纯真的好奇心，Bruce 尝试着改变相应的教育系统，他认为科学教育不能填鸭式喂养知识、测试及预先备好的答案，要让学生体会到科学的趣味性。

　　 1987年，Bruce 创立了“科学和健康教育伙伴关系”项目，汇集了来自加州大学旧金山分校的科学家和旧金山市联合校区的教师等合作伙伴，鼓励从好奇心出发探索证据并获取发现的兴趣研究。作为最著名的细胞生物学教科书《细胞分子生物学》的作者之一，Bruce 用他个人的版税启动了这个项目。30年后，这个项目获得了稳健的制度支持，成为国家和国际科学教育的典范，有数百名科学家志愿者参与其中――从学生、博士后、技术人员到教授，与中小学教师形成了真正的伙伴关系，几乎所有旧金山公立学校都推广了该项目。2011年，该项目被白宫授予“科学、数学和工程教育杰出指导总统奖”。该项目很好地体现了 John Moore 的原则 ： 学习应该是对真知的探索过程，而不是机械地背诵和重复。

　　 Bruce 编撰的教科书也体现了同样的理念。Jim Waston 于1978年邀请他写一本反映不断演化进步中的分子和细胞生物学的教科书。这的确是个挑战，Bruce的开创性作者团队奋斗了5年，才推出了精心设计的第一版。它成功地定义了该科学领域的基本原理，而不是空洞地列出似是而非的信息。《细胞分子生物学》现在已是第六版，帮助了一代又一代优秀年轻科学家打下了坚实的知识基础，正是这些已知的概念原理，为他们获取新发现提供了广阔的思考空间。本文的作者之一（ P. Walter ）是该书最新版的合著者，在编撰过程中，作者享受到了和 Bruce 一起工作的乐趣，在他的带领下，整个团队（包括出版商、编辑、插画家，以及他们的配偶、孩子）像一个大家庭一样为了共同的目的而工作 。

　　 肖像画中的 Bruce 幽默、淡然，如果不了解他，很难想到他就是那位任期内创下如此丰功伟绩的 NAS 主席。Bruce 本身也似乎是个矛盾体，他强硬又谦卑，严厉又温暖，排他又包容，令人敬畏又平易近人，富有远见又专注当下。事实上这些看似矛盾的特征只是反映了他性格的不同方面：一位谦和、睿智、低调、自信、乐观的人文主义者。他的举足轻重的工作给他本人带来了非凡的影响力。这四十多年里，作为一位独立的科学家、学者、教育家、国内和国际的领导者，Bruce Alberts 鲜明而深刻地引领了科学研究和科学教育的前进，从科学的视角对公共话语和公共政策产生了深远的影响。

　　 * 本文作者 Peter Walter 现为加州大学旧金山分校生物物理与生物化学系教授，HHMI 研究员，《细胞分子生物学》第六版作者之一；Keith R. Yamamoto 现为加州大学旧金山分校医学院副院长，是 Bruce Albert 的博士生。

　　 原文链接 http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(16)31146-1

　　 延伸阅读

　　 ① 2015拉斯克医学奖得主专访：我对癌症免疫疗法有信心

　　 ② 数字趣说诺贝尔奖――生理或医学奖篇

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