国内尚无可治愈药物，严重下肢缺血药物市场潜力巨大

在外周动脉疾病（Peripheral artery diseas，PAD）中， 下肢缺血 性疾病在临床上最为常见，是由各种原因导致的下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，从而导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现的一类疾病[1]。在我国，造成下肢缺血性疾病的主要病因包括动脉粥样硬化闭塞症（ASO）、糖尿病性动脉硬化闭塞症（DAO）和血栓闭塞性脉管炎（TAO）等[2]。

严重下肢缺血（Critical limb ischemia, CLI ）是下肢PAD进展至最为严重的缺血阶段，下肢动脉堵塞限制血液流动，典型的临床表现为行走能力下降、静息痛（持续2周以上）、溃疡和坏疽，严重影响患者的生活质量，部分患者甚至只能面临截肢或死亡。

全球范围内，PAD的患病率为3%-10%[3]，不同地区、人群及时期的患病率具有一定的差异。近年来，随着人口的老龄化，高血压、高血脂、糖尿病及吸烟等风险因素的增长，全球PAD的患病人数逐渐增加。据报道，2000-2010年十年期间，全球患者人数从1.64亿人次增长至2.02亿人次，增长了23.5%[4]。

随着中国人口逐渐步入老龄化阶段及其风险因素的增长，PAD已成为一种严重的公共卫生问题。中国PAD患病率随年龄增长逐渐增加。中国PAD患者人数从2000年的2944万增长至2010年的3490万[5]。可见，中国PAD患病人数快速增长。依据2012-2015年中国31个省范围内开展的高血压调查的人群数据，Wang ZW等人分析了中国PAD的流行病学和风险因素，显示中国35岁及以上成年人中，6.6%患有PAD（约为4530万人），75岁以上人群的PAD患病率为11.8%[6]。据弗若斯特沙利文数据，2017年，我国PAD患病人数已达4711.3万人[7]。另据The Sage Group报道，2017年中国共有4200-6000万人患有PAD[8]。综合上述调研数据，以2015年PAD患病人群4530万，2017年5600万（介于4200-6000万人之间）患病人群为假设前提，对PAD中国患病人群进行预测。同时，考虑到随着中国人口老龄化的加剧，PAD患病风险持续增加，故年增长率应逐年提升。由此预计2021年PAD患病人群将增长至8827万人，年增长率达到13.6%。

图1 中国PAD患病人群预测，数据来源：药渡咨询

据报道，在PAD患者中，10%-20%的患者可发展为CLI [9-12]，美国、英国等地每年的CLI的预估发病率为每100万人中220-3500人，成年人中患病率约为1% [13]。中国CLI患病率尚无公开数据报道。据Sage Group分析，2017年中国4200-6000万PAD患者中，560-630万人患有CLI [8]。由此推测，2020年，我国CLI患者人数可达782万。

CLI是PAD进展至最严重阶段，其具有较高的死亡率（超过50%）。目前，CLI现有的治疗方法（如下图）包括 药物 治疗、血管腔内治疗、外科手术治疗以及其他试验性疗法，如基因疗法、干细胞移植等。其中，药物治疗（如抗血小板和抗凝药、糖尿病治疗药物、止痛药等）仅能延缓下肢动脉闭塞的病程进展，不能从根本上解决动脉硬化闭塞症血管的狭窄、闭塞。CLI患者的治疗尚无彻底治愈的药物，通过血管腔内介入或外科手术进行血运重建是治疗CLI的最佳方案。然而，血运重建并不适用于所有CLI患者，很多患者由于高龄、合并疾病等原因不能耐受手术，下肢动脉远端流出道条件差和治疗部位再次狭窄或闭塞也可导致无法进行血运重建。据报道，针对CLI的就诊患者中，仍有10%-50%的患者未进行血运重建[9,14-16]。复旦大学附属中山医院血管外科主任、血管外科研究所所长符伟国教授也指出，目前对于肢体动脉闭塞性疾病的主流治疗方法，是通过开放或腔内微创手术进行血运重建，但超过30%的前往医院就诊的患者血管不符合重建条件，这部分患者6个月内踝上截肢率和死亡率分别高达40%和20%[17,18]

图2 CLI的治疗流程，数据来源：临床指南，药渡

目前，CLI的治疗尚无彻底治愈的药物，截肢是CLI唯一的替代疗法，新疗法（如正在开发的干细胞移植、基因疗法）将为这些患者带来新的希望。全球范围内，AnGes公司研发的基因治疗产品Beperminogene perplasmid（商品名Collategene®）于2019年3月获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）有条件批准上市，用于在标准药物治疗不足且难以进行血运重建的慢性动脉闭塞（ASO和Buerger病）患者的溃疡治疗。Collategene®的获批，将为慢性动脉闭塞引起的CLI患者提供全新的用药选择。

国内暂无针对CLI药物治疗市场相关数据，且我国尚无针对CLI的有效治愈药物，临床应用药物主要为控制疾病危险因素和疾病症状的药物，如抗血小板和抗凝药物、降压药、降糖药等，其临床应用药物中，针对CLI治疗的药物市场难以统计。目前，据Collategene®的获批适应症及治疗费用，按照CLI就诊患者中40%不满足血运重建的条件或未选择血运重建，而选择采用药物保守治疗，进行CLI药物治疗市场规模预测。按照Collategene®说明书治疗疗程及定价（600360日元/瓶（4 mg）），一个疗程治疗2次计算，治疗费用约为7.94万元，由此推测，2020年我国CLI药物治疗市场可达1738亿元。由此可见，CLI的药物治疗市场巨大。

综上，近年来，随着PAD患者人数的增加，CLI患者人数也逐年递增。然而，CLI的治疗主要依赖于外科治疗，旨在通过绕过或消除动脉阻塞来重建血运，实现CLI的治疗目的。并且，并非所有的CLI患者适用于外科手术治疗来重建血运，针对这部分患者只能采用药物保守治疗和截肢，或面临死亡。CLI的治疗尚无完全治愈的药物，临床亟需针对CLI新疗法的开发，未来CLI的药物市场潜力巨大。

参考文献：

[1] 陈跃鑫, 周梦馨, 刘昌伟. 下肢缺血性疾病规范化治疗争议与共识[J]. 中国实用外科杂志,2017, 037(012):1349-1354.

[2] 中华医学会医学工程学分会肝细胞工程专业委员会. 自体干细胞移植规范化治疗下肢慢性缺血性疾病的专家共识[J]. 中华细胞与干细胞杂志:电子版, 2012(01):7-10.

[3] Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FG. In-ter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease(TASC II). J Vasc Surg 2007;45 Suppl S:S5-67.

[4] Fowkes FGR, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermottMM, et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors forperipheral ar-tery disease in 2000 and 2010: a system-atic review and analysis. Lancet. 2013;382:1329-40. Med-line:23915883 doi:10.1016/S0140-6736(13)61249-0

[5] Peige, Song, Diana, et al. National and subnational estimation ofthe prevalence of pe-ripheral artery disease (PAD) in China: a systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Global Health, 2019.

[6] Wang Z , Wang X , Hao G , et al. A national study of the prevalence and risk factors associated with peripheral arterial disease from China: The China Hypertension Survey, 2012–2015[J]. Int J Cardiol, 2019, 275:165-170.

[7] 沙利文公开报告：主动脉及周围血管介入器械行业独立市场研究

[8] https://vascularnews.com/new-analysis-suggests-peripheral-artery-disease-affects-42-60-million-chinese-citizens/

[9] Baocheng X, Houlong L, Yusheng Z, et al. Autologous Stem Cell Therapy in Criti-cal Limb Ischemia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Stem Cells In-terna-tional, 2018, 2018:1-12.

[10] https://villa-medica.com/critical-limb-ischemia/

[11] Nehler MR, Duval S, Diao LH, et al. Epidemiology of peripheralarte-rial disease and critical limb ischemia in an insured nationalpopulation[J]. J Vasc Surg, 2014, 60(3): 686-695.

[12] 德国血管学协会. 周围动脉疾病诊断和治疗指南. 2011

[13] Alik Farber, Robert T. Eberhardt. The Current State of Critical Limb Ischemia: A Systematic Review[J]. JAMA Surgery, 2016, 151(11):1070.

[14] Lawall H, Bramlage P, Amann B. Treatment of peripheralarterial disease using stem and progenitor cell therapy[J]. Journal of VascularSurgery, 2011, 53(2):0-453.

[15] https://www.dicardiology.com/content/annual-us-economic-burden-critical-limb-ischemia-exceeds-200-billion

[16] Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FG. In-ter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease(TASC II). J Vasc Surg 2007;45 Suppl S:S5-67.

[17] Zhihui D, Tianyue P, Yuan F, et al. Purified CD34+ cells versus peripheral blood mononuclear cells in the treatment of angiitis-induced no-option criticallimb ischae-mia: 12-Month results of a prospective ran-domised single-blinded non-inferiority tri-al[J]. EBioMedicine, 2018:S235239641830330X-. [18] https://www.jfdaily.com/wx/detail.do?id=108228 

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