中国第一批创新药是这样做出来的

对于百济神州高级副总裁、泽布替尼产品发明人王志伟博士来说，相较于泽布替尼走出国门实现本土 新药出海 「零的突破」这一里程碑时刻的记忆，有一个事件令他印象更深刻：

“泽布替尼在澳大利亚的Ⅰ期临床试验开始患者给药后，有两位年纪比较大的患者，头发和胡子都白了，然后他们穿了一件T恤，上面写着：Living Longer With BGB-3111。”

BGB-3111是泽布替尼的研发代号，该药物在2012年立项，2019年底在美获批上市。王志伟博士为之动容的是，经历了漫长的七年，由自己主导设计的药物终于能够实实在在帮助到全球更多的患者。

对于国内患者来说，本土PD-1抗体药物的崛起，则是中国 创新药 故事的又一篇章。

“国产PD-1出现之前，患者一年要花费15万左右美金，而现在的费用大概是10万人民币左右。”君实生物执行董事、首席运营官冯辉博士说，“这是中国整体创新带来的影响，说明我们创新药的第一步已经走成功了。”

而据和铂医药创始人王劲松博士观察：“随着中国经济的崛起和转型，以及政策的扶持和持续优化、中国百姓对创新药物需求增长等因素，近几年将是中国创新药行业的历史性转折。”

诚然，当下我国本土创新药研发已迎来开花结果的收获期，一批实力型企业开始崛起，本土创新药生态也逐步显现。回顾过去十年，如果有人说“中国创新药终于有了自己的样子”，那么从现在开始，故事将会更加精彩。

【上篇】

2010-2020：中国创新药「十年纪」

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中国创新药大幕拉开

百济神州为什么是在2010年底创立，不早一点也不晚一点？

用王志伟博士的话说，“Timing很重要。”彼时，一批专注于创新药研发领域的科学家开始回流到国内，他们大多以化学有机合成方向作为起步，并逐渐扩展到生物领域。药理、工艺、生产甚至市场，慢慢地人才有了，建立创新药公司的时机也就到了。

伴随着回国浪潮，中国创新药的时代大幕徐徐拉开。

冯辉博士告诉奇璞，他是在2013年回国并加入君实生物。“以前在国外，看到国内医药领域的创新改革和发展很热闹，就想着与其待在国外大公司，为什么不能回来，把自己国家的创新药事业做起来？”

然而过程是艰苦的。“真正在里面的时候，每一天都很难。”

那时中国医药领域的主流创业思路大致有两条，一是CRO/CDMO服务类公司，如药明康德、康龙化成；另一个则是生物仿制药，齐鲁、嘉禾、复宏汉霖等便是在这一背景下设立。也就是说，真正的创新药研发领域依旧薄弱。

“当时国内有两个问题，一是大分子生产基础比较薄弱，二是缺乏源创能力。”冯辉博士表示。

在他的回忆中，2012年前后PD-1还处于很早期的摸索阶段，在当时的一个大会上，BMS宣布了“O药”的Ⅰ期临床结果，有人「还不是特别肯定」，也有人「知道这个好」。不过当时大多数企业只具备仿制能力，有想法但做不出来；还有一些企业因不具备大分子生产基础，也没法做。

“中国的创新药企业白手起家，从没有大分子的生产和制备能力，到完全可以自主研发新药，能够作为行业中的一员，见证这些翻天覆地的变化，我觉得很幸运。”冯辉博士补充。

更早回国的王志伟博士有过同样的经历。那还是2009年，有人问：“国内连一个GMP工厂都找不到，仿制药还可以，创新药怎么做？”

这句话其实没有错。2012年泽布替尼立项后，不到半年时间化合物就已经被找到，但是在当时国内仿制药占据主导的大环境下，如何将具有创新药潜力的化合物进一步做成制剂，这方面的专业人才十分稀缺。

“我们满世界找人，各种讨论甚至争吵，过程中遇到的困难其实很多。”不过如今再谈起，王志伟博士却有着几分从容，“做药是一个非常需要耐心的工作， 不要害怕困难，只要有信心都能做成。”

回忆起过往的创业经历，王劲松博士向奇璞感慨到：“很庆幸见证了中国快速迈向自主创新药新纪元的历程。升级换代每一天都在这个行业里发生，因此我们也在不断对自身提出更新更高的要求。”

回头来看，也就是这么一批人，从留学、跨国药企到回国，他们有能力，也有意愿进入新药研发第一线，在政策、资本的大好机会下，全面铺开中国生物医药产业的版图。

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中国新药有了自己的样子

除了人才的到位，中国创新药行业的改革也从未停止。

如谈及近期修订的《药品生产监督管理办法》时，王志伟博士就举例，“允许GMP检查批次药品用于商业化，就是一个非常大的进步。”他解释，在海外，GMP检查批次药品几乎在批准后第二天就可以拿到市场上销售，但国内以前是不允许用于商业化销售的，临床试验消耗不掉，也就意味着浪费。

回顾中国创新药发展的过去十年，2015年是一个重要的政策分水岭。这一年重磅药品政策开始密集出台，审评审批流程优化，新药研发和上市速度由此加快。随后2017年，中国又加入ICH，追求药物开发标准的全球统一，中国创新药的全球化起步。

而政策一定程度上又引导着资金。早在2012年，百济神州拿到Merck Serono的2000万美元资金，这在当时引起了一阵轰动。“那时国内投资人对项目的估值，实际是没有信心的。”

如今是怎样呢？先看2019年，Wind数据显示，过去一年我国创新药领域一级市场融资事件130起，交易金额为184亿元。再看当下新冠疫情期间，有募集超百亿基金的启明创投和华盖资本，也有以和铂医药为代表逆势完成融资的一批创新药企。

在王劲松博士看来，当下疫情确实给整个投资环境带来了一定压力和阻力，不过另一面也验证了生物医药产业对于人类健康的价值。“持续的创新能力、核心的技术、差异化的产品管线等等，总体来说投资人持续关注着这些基本面。”

更值得一提的是，2019年科创板推出，允许未盈利生物医药企业上市，则进一步体现了资本市场对创新药企的充分包容。

“资本市场对创新药企的认知，已逐渐和国际主流标准靠拢、平衡。”王劲松博士对奇璞说，“从整个发展规律来说，中国其实是在比较短的时间内，把国际行业几十年的发展历程，浓缩到一个特定时间阶段，而两者的整个方向和趋势是没有差异的。”

而正是在这样一个时间阶段里，中国创新药终于有了自己的样子。

【下篇】

2020-2030：如何把握中国创新药的「下一个十年」

中国创新药迎来最好的时代了吗？

还没到，我们还在离开山脚不远的地方。

——百济神州王志伟博士

从2019年开始，后面才是真正的黄金十年。

——君实生物冯辉博士

这是一个好时代，但还可以更好。

——和铂医药王劲松博士

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商业化：利润是随之而来的

2019年，君实特瑞普利单抗的销售额为7.74亿，对这一成绩满意吗？

冯辉博士给出的答案很直白：“我们目前获批的适应症是黑色素瘤，这个成绩是市场对该适应症的疗效以及我们药品定价的客观反映，还是满意的。”

当然，特瑞普利单抗上升的进程不会就此止步。他随即补充，随着疫情过去，特瑞普利单抗的销售额将会有显著增长，且销售团队也正在扩展，此外公司近期陆续提交的鼻咽癌、尿路上皮癌的上市申请也获受理，有助于市场的进一步打开。

扩展适应症，增加销售队伍，2020年创新药企似乎都在商业化上牟足了劲。在BTK抑制剂泽布替尼的商业化上，百济也给出了类似的答案，“随着更多临床试验的结果公布，后续我们还将拓展到其他适应症进行上市申报；国内外的团队也正在全力推进商业化工作。”

回到PD-1的商业化，依据陆续披露的年报，2019年国内市场PD-1的销售额共计近50亿元。总体来说，K药份额较高，恒瑞、君实、信达、百济在第二梯队。“PD-1属于广谱抗癌药，在不同的适应症领域各有所长，我认为前面的4-8家企业应该是有机会的，再往下就不好说了。”冯辉博士向奇璞表示。

但他并不看好单纯的销售驱动模式。“任何事情都不是一锤子的买卖，我们还是喜欢稳扎稳打，通过广泛的医学教育和指导，让真正能够获益的患者正确使用PD-1抗体。”在冯辉博士看来，一味地销售驱动容易把品牌和口碑做坏，“特别对于创新药企业来说，医生和患者的信任来之不易。”

专攻科研的王志伟博士，则认为立项应当遵循科学的原则而非一味以市场为导向。“关键看机理，如果科学道理在里面，是对的事情，就应该做。”在阐述这一观点时，他引用了60多年前默沙东时任总裁乔治·W默克有一句名言：

“我们永远不应该忘记，制药是为了人而不是为了利润，利润是随之而来的。”

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医保：能进肯定要进，而且要积极的进

今年PD-1的医保谈判将会很有意思，为什么？

先回顾一下2019年的医保谈判。去年的医保谈判前夕，国产PD-1可谓给市场留足的想象，不过在各种预测和猜想之中，最终只有信达的信迪利单抗成功进入医保。

“我们对于进入医保主要是基于两方面考虑的平衡与考量，一是创新药企业的可持续发展，需要为适应症的拓展扩充资金，二是患者的可及性。去年我们只批了一个黑色素瘤，从每年新发病例数量来看比较有限。”冯辉博士表示。

也就是说，在去年PD-1适应症还较少、且大多为小适应症的情况下，即使进入医保也难以实现药物的可及性。所以去年的医保谈判，无论对君实、恒瑞、信达，还是默沙东和BMS，其实不会有特别显著的影响。

但今年不同，随着各家适应症的陆续获批，医保谈判的重要性将不言而喻。

“随着鼻咽癌、尿路上皮癌等更多适应症的上市，积极进入医保可实现更多患者的可及性。”冯辉博士表示。

除了适应症的扩张，君实的底气还来源于，新建好的临港工厂所带来的产能支撑。“进入医保也意味着产能放量。”冯辉博士认为企业需要做好体系配套的准备。

“能进医保肯定是要进的，而且要积极的进医保。”这也是百济神州的总体原则。

当然，有时并不是所有事情都能通过医保解决，这时候就要考验多样化的商业能力。“就好比工具箱里有很多类型的工具，问题来了，螺丝刀解决不了，还可以用另一个工具解决。”

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全球化：不能只是埋头自己干，一定要抬起头来看世界

在泽布替尼成为首个在美上市的中国本土抗癌新药之际，百济神州创始人兼科学顾问委员会主席王晓东博士讲过这么一句话：出海这个事，百济能干，其他公司也能干。

的确，不仅率先“出海”的百济，自2017年中国加入ICH以来，全球化已成为创新药企不可忽略的必然趋势。正如王志伟博士所说，“不光要有中国视角，还要有全球视角，这是立项时就要考虑到的事情。”

和铂医药同样看到了这点。“和铂在2016年成立时，定位就是一家全球化的公司。”，王劲松博士回忆，“当时我们就在规划说，下一波中国医药企业应该长什么样？我们认为要有自己的核心技术，具备全球范围内的差异性优势产品管线以及差异化的商业发展策略。”

这便有了和铂医药特有的业务模式。首先是在成立早期，为满国内患者需求、加速产品线成熟度，从而引进海外临床阶段产品；其次是利用自身核心技术平台，独立自主研发；最后，又通过核心技术平台，在全球范围内建立广泛的合作网络，进行产品的共同开发。

“我们创立君实，是为了做出中国人自己的创新药，以解决中国患者未被满足的临床需求为首要任务。”不过对于君实生物来说，其同样深知药物研发是不分国界的，因此也在向着跨国生物制药公司的目标努力，让中国的高质量创新药走得更远。”

就在这次疫情的爆发初期，君实率先投入抗疫工作，与中科院微生物所利用各自的平台优势，携手开发针对新冠肺炎的预防与治疗性中和抗体疗法。而在全球疫情蔓延之际，君实又与礼来制药达成协议，在全球范围内加速推进中和抗体的临床研究。

在全球化战略上，君实采取两条腿同时走的模式，一是将自己的创新药临床试验做扎实，一是积极探索海外合作。当然在出海这方面，冯辉博士认为依然存在一些现实困境：“一个是对中国研发的刻板映像，觉得中国还是以模仿为主，做不出源创新药；二是营销方面，欧美市场并非‘价格为王’，可能需要找到本土的合作者来共同推进商业化。”

“一定要了解国际市场的规则和竞争趋势，找到适合自己产品线的差异性优势和市场空间。”王劲松博士向奇璞阐述的实践心得在于，“创新不能只是埋头自己干，一定要抬起头来看世界。”

在他的观察中，当下将海外项目引进中国的模式已日趋成熟，而不远将来，中国研发的项目布局海外临床试验的案例，也将越来越多。

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下一个十年：跑赢的关键是什么？

以前大家都说新药研发需要“两个十”：10亿美元，10年时间。现在，这一说法变成了20亿美元、13年时间。

如此重投入的背后，创新药跑赢的关键点是什么？王志伟博士认为在于立项的差异化，差异化意味着best in class/first in class，与之对应，me too/me better药物接下来的空间将会越来越小。

另一方面，王志伟博士认为应该鼓励不同模式的多元化发展。如有的企业偏重于早期研发，有的偏重全产业链；有人看重创新，有人看重服务。“每一个模式没有对与错，只有适不适合。新药研发是一个积淀的过程，不是一个人、一个团队，甚至一个公司能干成的事儿。”

冯辉博士的理念某种程度上与之不谋而合。他认为今后5-10年，创新药领域的分工将会更加专业化：专注创新的团队将更多集中在早期，发挥研发优势，而那些已经发展起来的综合性企业，或CRO/CMO公司，再去将这些临床产品产业化。

“从理念、认知、资源、人才到市场，中国创新药应该说已经到了一个小的高峰。”在王劲松博士看来，接下来市场竞争肯定会更加严峻，而市场对创新企业的认可，依然会逐步向国际公认的标准靠拢，这就要求我们一定要对标国际，尽早布局。

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