一场教科书式的自救:从被放弃的“分子”,到创收百亿

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一场教科书式的自救:从被放弃的“分子”,到创收百亿

无论是 big parma 还是 biotech,砸钱做研发是每家药企都必须会做的事,但其中的先后次序、轻重缓急,是一门学问。

在创新药领域,前期数据亮眼,后期翻车的故事屡见不鲜;而如何通过一系列运作,将一手烂牌打好的故事,也不少见。

艾尔建眼科药物 ALPHAGAN 研发迭代的故事,可能是关于后者最好的诠释之一。

众所周知,创新药的竞争,本质是专利竞争。专利保护了相应的分子结构(化学药)或是氨基酸序列结构(生物药),使得其他药企在专利保护期内不能仿制,从而获得高额回报。

而 ALPHAGAN 上市之初,溴莫尼定的核心化合物专利已经到期,仅有 5 年的新化合物实体独占期。一款如此 " 短命 " 的产品,显然与艾尔建 10 年的投入,不成正比。

但是,医学的未来是没有剧本的。

一个被放弃的分子,在艾尔建手里起死回生;一款 " 短命 " 的产品,也有可能继续逆袭。

产品上市之后,艾尔建又通过 10 余年的持续研发、四次产品迭代以及一系列的专利布局,将 ALPHAGAN 发展成其眼科药物当家花旦:

在上市 20 年后,依旧能为艾尔建贡献 5 亿美元的销售额,2016 年至今累计创收就已超百亿人民币。

一个被放弃的分子

ALPHAGAN 的故事,要从上世纪 60 年代说起。Warner-Lambert(后被辉瑞收购)开发了一种新的肾上腺素 α 2- 受体激动剂,溴莫尼定,并对它在治疗高血压类疾病方面的效果寄以厚望。

肾上腺素受体分为 α 受体和 β 受体,α 受体又分为 α 1 受体和 α 2 受体。其中,α 2 受体广泛存在于神经突触前膜,兴奋时可反馈性减少去甲肾上腺素的释放,起到与肾上腺素受体抑制剂相同的作用。但在后续 10 多年的实验研究中,溴莫尼定的表现总是令人失望。

屡屡受挫的 Warner-Lambert,在 1985 年前后决定放弃这个项目,以发表文章、公布实验结果的方式,为溴莫尼定画上一个句号。

在这一文章中,被公开的还包括溴莫尼定可用于治疗眼部疾病的潜在可能。

靠滴眼液起家的艾尔建,当时正在寻找能用于治疗青光眼的新化合物。眼内压升高是青光眼的主要症状,艾尔建的科学家看到 Warner-Lambert 发表的文章后,非常兴奋,认为溴莫尼定也许能够作为降低眼内压的滴眼药来局部使用。

一直以来,对于青光眼的治疗主要是以降眼压为主,使视神经免受进一步损害。眼内的一些受体和酶是青光眼药物的作用对象,如肾上腺素受体、胆碱受体等。

其中,肾上腺素受体在眼内分布广泛,存在于角膜、虹膜、泪腺等组织中。溴莫尼定作为选择性 α 2 受体激动药,通过兴奋突触前 α 2 受体,负反馈引起肾上腺素释放减少,能够抑制房水的生成和增加葡萄膜、巩膜外流,进而达到降眼压效果。

尽管当时溴莫尼定的化合物专利保护期已经过半,但可能是出于对该化合物成药性的信心,艾尔建首先做的事情就是从 Warner-Lambert 手中购得专利独占许可权。

但是,尽管有 Warner-Lambert 先前的研究基础,艾尔建仍然用了近 10 年的时间,才开发出一种眼用制剂 ALPHAGAN,其中包含 0.2% 的酒石酸溴莫尼定作为活性成分。1996 年 9 月,FDA 批准 ALPHAGAN 作为滴眼液用于治疗青光眼。

就这样,一个被放弃的分子,在艾尔建手里起死回生。但艾尔建却高兴不起来,因为溴莫尼定的化合物专利早在 3 年前,也就是 1993 年就已经过期。

也就是说,ALPHAGAN 上市之初,是一个没有专利保护的新药,其新手保护期只有新化合物实体(NCE)的 5 年独占期。在 ALPHAGAN 获批的 5 年内,FDA 不能接受他人针对同个药物活性成分(即酒石酸溴莫尼定)的报批申请。

但 5 年的市场独占期,对于艾尔建投入的时间与财力来说,显得过于微不足道。在这一背景下,艾尔建开启了一场关于产品迭代的自救及专利大作战。

一场教科书式的自救

任何一款新药都不可能是完美的,都是不断寻找疗效与安全性的平衡。

面对 ALPHAGAN 的困境,艾尔建决定继续投入研究,在仿制药进入之前,对 ALPHAGAN 进行迭代升级,与此同时,寻求有效的专利保护。

由此,一场长达 10 年的产品迭代研究开始了。

在第一代 ALPHAGAN 中,一个不可忽视的问题在于,部分患者会对药物产生过敏反应。于是,艾尔建的第二代 ALPHAGAN 针对的便是这一痛点。

2001 年,改进后的第二代产品 ALPHAGAN-P(0.15%)获得 FDA 批准上市。

表面看,其与第一代产品相比,只是将活性成分酒石酸溴莫尼定的浓度,从 0.2% 降低至 0.15%,但实际上,并非如此简单。

二代产品使用羧甲基纤维素作为增溶剂来替代环糊精,并使用了一种新型防腐剂,稳定性二氧化氯。相比第一代产品,配方的改变,使得两代产品治疗效果相当,但 ALPHAGAN-P(0.15%)却显著减轻了过敏的副作用。也正因此,ALPHAGAN-P(0.15%)一经上市并大卖,在上市后的 2 年时间里几乎占领了全部市场。

更重要的是,艾尔建围绕 ALPHAGAN-P(0.15%)进行了一系列的专利布局。基于后续的研究,艾尔建还递交了两个针对新用途的专利申请,分别涉及用溴莫尼定来保护视神经,以及用溴莫尼定来保护神经系统的用途和方法。

而由于没有核心专利的保护,仿制药企早早便盯上了 ALPHAGAN。2001 年,有两家仿制药企,在 ALPHAGAN 独占期到期前一年就提交了 ANDA 申请,希望仿制 ALPHAGAN。

两年后,艾尔建在专利诉讼中败了下来,第一代 ALPHAGAN 的仿制药获批上市,但销售惨淡,因为艾尔建推出了更成功的二代产品。

尽管二代产品 商业 化大获成功,2005 年销售额已超 3.5 亿美元,也有了系列专利保护,但艾尔建并没有停下 ALPHAGAN 的迭代研究。艾尔建将酒石酸溴莫尼定的浓度进一步降低至 0.1%,并于 2005 年获批上市。

围绕第三代产品 ALPHAGAN-P(0.1%),艾尔建同样进行了一系列新专利申请。比如新专利之一,保护的是一种降低眼内压的水溶性眼用组合物,即三代产品 ALPHAGAN-P 如何在实现活性成分含量降至 0.1%,疗效维持不变的同时,副作用大大降低。

继二代、三代产品的迭代升级,艾尔建还开发了包含溴莫尼定和噻吗洛尔两种活性成分的组合产品,这也可以看作是艾尔建围绕 ALPHAGAN 开发的第四代产品 COMBIGAN(0.2%/0.5%),2007 年获得 FDA 批准上市。

这一次,艾尔建同样布局了多件专利,包括组合物本身及用药剂量等。

新产品的推出和商业成功,不可避免地带来了新的挑战。但艾尔建通过其专利布局,扛住了山德士等仿制药企的一次次进攻。ALPHAGAN/COMBIGAN 也由此成为艾尔建的眼科当家花旦。

来自艾尔建的启示

回看 ALPHAGAN 的发展历程,科学家的工作尤为重要,首先要想到把一个失败的抗高血压药物拿来治疗青光眼,之后再开发出意料不到的剂量和各个组合物。

与此同时,药企如何通过专利保护,最大化自己的药物价值也颇为重要。

1996 年至 2007 年,11 年间,ALPHAGAN/COMBIGAN 逐渐发展壮大成为一个包括多款热销药品的眼科药物组合,且拥有 20 多件专利。

也正因此,虽然错失核心化合物专利的保护,但艾尔建从组合物、配方、用药剂量等多个角度,对溴莫尼定系列产品设置了层层外围专利保护,经受住了一次次专利挑战和诉讼的考验。

在上市 20 年后,依旧能为艾尔建贡献 5 亿美元的销售额。根据财报,2016 年至今销售额接近 40 亿美元,一直是艾尔建的第二大眼科药品。

在这个过程中,甚至不能放过任何对自己有利的条款,哪怕看上去作用并不大。比如,在第一代 ALPHAGAN 产品最初获批上市时,艾尔建还在 NCE 独占期基础之上,获得了儿科用药(PED)独占期,现有独占权期延长 6 个月。由此,将 ALPHAGAN 的 NCE 独占期延长至 5.5 年。

看似仅仅半年的时间,也为艾尔建二代产品的推出赢得了宝贵的时间。这也提醒药企,钻研创新研发的同时,还要充分利用多项专利权以及专利权与非专利独占期的多重保护。

实际上,艾尔建与 ALPHAGAN 的故事,更是体现了创新的重要性。而这种创新,不单单是从 0 到 1 的突破性创新,还要持续自我迭代,永远领先对手一步。

福泰制药贵为千亿美金的 Biopharma 背后,本质也是其在历经失败之后,抓住囊性纤维化机会,疯狂迭代产品,革自己的命。

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无论是福泰制药这一千亿 Biopharma 的养成秘诀,还是艾尔建与 ALPHAGAN 的逆袭故事,都可以概括为一句话,在被别人颠覆前,先颠覆自己。

这也体现了创新药研发的艰辛,即使经历九死一生成功上市,也不能一劳永逸地坐享收益,而是必须不断突破和持续创新。

当然,ALPHAGAN 的故事,也充分展现了创新的学问之精深。即使最初上市的产品没有任何专利保护,但后续进行积极的产品生命周期管理,加快产品迭代的步伐,辅以一系列新专利布局,也有可能将原本 " 短命 " 的产品变成称霸多年的销售明星。

来源:氨基观察

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