那个发明 PCR、能让 DNA 成亿倍“放大”的好玩科学家去世了

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来源:果壳网  作者:王江山

2019 年 8 月 7 日,诺贝尔奖得主卡里 · 穆利斯(Kary Mullis)因为肺炎去世,享年 74 岁。1993 年,他因开发了聚合酶链式反应法(PCR)获诺贝尔化学奖。这一发现不仅使警方能够更好的利用 DNA 证据来对付罪犯,还激发了电影《侏罗纪公园》中利用化石 DNA 克隆恐龙的灵感。如今 PCR 已成为生物化学和分子生物学的一项核心技术,《纽约时报》如此评价:" 具有高度原创性和重大意义,几乎将生物学分为 PCR 前和 PCR 后两个时代。"

那个发明 PCR、能让 DNA 成亿倍“放大”的好玩科学家去世了

卡里 · 穆利斯丨 TED.com

博士毕业后,开个面包店

1944 年 12 月 28 日,穆利斯出生于北卡罗来纳州勒诺瓦。7 岁那年他得到了一套化学组合玩具作为圣诞礼物,于是他有样学样地将铝粉、硝酸钾与少许其他物质混合在一起,并在酒精灯上加热。很快,混合物变得又红又热,最终胀破试管,喷了出来,而 7 岁的穆利斯却毫不惧怕,反而更兴奋了,他在回忆录里写到:" 那时候我当然不知道发生了什么事情,但从此我就认定科学充满了乐趣。"

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这个反应会放出大量的热量。小穆利斯没被崩个好歹,已经算命大丨 Rich And Ben Do Science/Youtube

等上了高中,穆利斯和所有精力过盛的小伙子一样,更不安分了。不过,别的熊孩子最多就是在院子里放个大烟花,而 穆利斯竟试图在自家后院制造火箭 ——他还真把火箭燃料搞成了,万幸没出事故,所以毫发无伤的上了佐治亚理工大学。1973 年,他又获得加利福尼亚大学生物化学博士学位。谁都以为他应该开始科研生涯了,但穆利斯竟在此时离开了科学领域,去干嘛呢?写小说。

穆利斯的小说没什么水花,虽然这段时间他的确锻炼出了不错的文笔,但 不久以后他再次转行——这回,他开了一家面包店 。这位本该在实验室工作的博士竟然开始在后厨忙活,估计差一点就要上《致富经》了,他的这种任性连朋友托马斯 · 怀特(Thomas White)都看不下去了,后者不忍心看穆利斯浪费自己的才能,几番劝说,终于把这个不走寻常路的朋友及时拉回科研界。 穆利斯后来在怀特的引荐下来到加州的 Cetus 生物技术公司,成了一名 DNA 化学家。 也就是在那,他做出了改变世界的发明。

和女友约会时,想着如何 " 放大 "DNA

众所周知,DNA 作为一种最重要的生命基础分子,包含大量的信息,是建构细胞内其他化合物的最终源头,是生物独一无二的身份密码,人们可以用这个特性进行身份鉴定、考古探测、刑事侦查等等工作。 可如果 DNA 片段太少,人们就无法获得太多信息,需要对 DNA 进行 " 扩增 "

怎么做?业内一直用霍拉纳博士的办法,先把 DNA 扩增一倍,然后对扩增后的 DNA 进行热处理,以拆开 DNA 的双螺旋链;由于热处理后 DNA 聚合酶会失去活性,此时还要添加新的酶,然后重复之前步骤,这样可使 DNA 再扩增 1 倍。

许多年来,大家都用这个麻烦又效率低的老办法。穆利斯一开始也是凑合着用,但他在工作中遇到只有微量 DNA 的情况实在太多了,他不胜其烦,每天都在想, 有没有一种又方便,又能快速扩增 DNA 的办法呢?

穆利斯为此着迷,甚至在和女朋友约会时也在思考。他想设计一个短的 DNA 合成片段,让它去识别一个特定序列,然后启动一个让该序列不断自我复制的程序。1983 年的一天,他载着女友开车的时候,忽然灵光一闪:为什么不先固定所需的 DNA 序列,然后用 DNA 聚合酶来复制它呢?他两天没睡,一直在改进自己的思路,回到实验室做了许多次实验,最终确定了一种新的方法。

穆利斯的电脑里有一个文件夹,专门用来记录他的奇思妙想,这一天,一个新文件夹出现在桌面上, 它被命名为 " 聚合酶链式反应 ",这就是后来大名鼎鼎的 PCR 技术

那个发明 PCR、能让 DNA 成亿倍“放大”的好玩科学家去世了

聚合酶链锁反应简图。看不懂没关系,下面有动图。丨 Enzoclop/Wikipedia

" 聚合酶链式反应 " 需要 4 种成分:

被复制的双链 DNA 片段,称为模板 DNA;

两个寡核苷酸引物:单链 DNA 的短片段,每一个都与模板 DNA 链上的短序列互补;

核苷酸,构成 DNA 的化学物质基础;

一种(耐热的)DNA 聚合酶,它通过以正确的顺序加入游离核苷酸来复制模板 DNA(而且不会因为加热而失活,这样就不必反复添加)。

这些成分被加热,导致模板 DNA 分裂成两股。然后将混合物冷却,使引物附着在模板链上的互补位点上。接着,聚合酶可以通过添加核苷酸开始复制模板链,产生两个双链 DNA 分子。

重复这个周期,就能 1 变 2,2 变 4,4 变 8 …… 指数倍地增加 DNA 的数量 ——如果每个周期只有两分钟,一小时内周期就能重复三十次,而这就能产生超过 10 亿个原始 DNA 序列的副本。

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聚合酶链锁反应的第一个循环:两个引物分别与待复制 DNA 的两个链上的特定序列结合,然后 DNA 聚合酶开始分别地复制丨 gifcat

在那段忙碌的时间里,穆利斯的女朋友最终和他分手了,不过,情场失意事业得意——他后来获得了诺贝尔奖。

他在诺贝尔晚宴上替儿子提亲

其实在刚刚研究出 PCR 技术之后,穆利斯就预感自己会获奖。不过喜讯直到 1993 年才传来。接到获奖电